制药工艺用水系统检查要点
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制药工艺用水系统检查要点

发布日期:2024-07-04 浏览次数:84

水是制药生产过程中的重要原料,水参与了整个生产工艺过程,包括原料生产、分离纯化、成品 制备、洗涤、清洗等,纯蒸汽系统通常也纳入制药用水系统的范畴,主要用于无菌器具、工艺设备、 最终产品等的灭菌。

《中国药典》将制药用水分为饮用水、纯化水和注射用水。

《欧洲药典》和WHO GMP将其分为饮用水、纯化水、高纯水和注射用水。

《美国药典》将其分为饮用水、纯化水、血液透析用水注射用水和纯蒸汽。

药典要求

《中国药典》收录制药用水:饮用水、注射用水及灭菌注射用水。

饮用水:经净化处理的天然水,需达《GB 5749—2006》标准,用于药材漂洗、器具粗洗及特定提取溶剂。

纯化水:由饮用水进一步加工(蒸馏、离子交换等)制得,无附加剂,符合药典标准。用于普通药物制剂溶剂、中药注射剂提取、口服/外用制剂配制及非灭菌器具清洗。不可用于注射剂配制。需严格监控生产防污染。

注射用水:纯化水再蒸馏而得,满足细菌内毒素要求,在无菌条件下生产、贮藏、分装。用于注射剂、滴眼剂等溶剂及容器清洗。需减少原水毒素、监控生产、定期清洗系统,储存条件经验证。

《欧洲药典》制药用水:纯化水(含原料与产品两种)、高纯水、注射用水及灭菌注射用水。

纯化水:原料纯化水由饮用水经多种方法制得,符合标准;产品纯化水灌装于特定容器,确保微生物达标。

高纯水:专用于《欧洲药典》,替代注射用水于特定低微生物需求场合,如滴眼剂、皮肤用药等。微生物限度≤10CFU/100ml。

注射用水:由饮用水或纯化水蒸馏制得,蒸馏设备需用中性玻璃、石英或合适金属,防液滴夹带,确保无菌。

《美国药典》收录了制药用水的质量、纯度、包装和贴签的详细标注,其中包括原料水(包含饮用水、纯化水、血液透析用水、注射用水和纯蒸汽)和产品水 (包含抑菌注射用水 、灭菌吸入用水、灭菌注射用水、灭菌冲洗用水和灭菌纯化水)两大类。

饮用水:必须符合环境保护局发布的国家基本饮用水规定 。

纯化水:主要用于肠道给药制剂的制剂配料或主要生产上的其他应用,如清洗某些设备或清洗肠道给药制剂的产品成分。也规定了纯化水的原水至少为饮用水,无任何外源性的添加物。

注 射 用 :水主要用于对细菌内毒素含量有严格要求的制剂产品 ,如非 肠道给药制剂等 。

其他参考规范

1、《中华人民共和国药典》,2005版、2010版

2、《无菌医疗器具生产管理规范》(YY0033-2000)

3、《分析实验室用水规格和试验方法》(GB/T 6682-2008)

4、《质量管理体系过程确认指南》(GHTF第3工作组)

5、《高纯水系统检查指南》(FDA)

6、《制药用水和蒸汽系统试运行和确认》(国际制药工程协会)

7、《制药工程指南》第四卷:水和蒸汽系统,2001年ISPE

8、  国家食品药品监督管理总局,GMP(2010版)

9、  国际制药工程协会基准卷4:水和蒸汽系统

10、 美国机械工程师协会“生物工艺设备”2010版

制水流程图


常见的纯化水系统

常见的注射用水系统

纯化水和注射用水控制标准



系统验证流程

通过对工艺用水系统的验证,能确保连续稳定供应生产所需的量,证明这个制水过程能够在相当长的时间持续地制备出符合要求的水。

设计确认(DQ)

用户需求(URS)

水的用途,水质要求,水制备工艺的选择

分配系统的设计要求;比如用水量,使用点

关键参数的设置:如电导率、温度

设计标准

系统流程:比如循环泵进行水循环,系统中共有个回路

设备选型:参数设定等品牌、材质、容积、精度、控制系统

安装确认(IQ)

文件准备:流程图((P&ID图、工艺流程图、电控图等)、设计参数、调试记录、仪表鉴定记录、操作SOP

装置确认:对照图纸、规范检查装置及水电汽气、仪表等安装、连接情况

管道确认:焊接质量(焊接人员资质)、清洗(纯化水、碱液、冲洗)、钝化、消毒、压力测试

仪器仪表确认:准确度、灵敏度

运行确认(OQ)

按照说明书、功能设计(FS)的核查和确认,单一设备的启动和停止测试

系统联机运行测试:整体系统运行参数确认,重点是分配系统,压力、水位、温度控制、温度、电导率等参数确认、紧急停机测试

动力故障及恢复测试:停电、停水

控制系统的测试:按URS、FS确认,监测、显示、控制和数据记录等

性能确认(PQ)

第一阶段:连续取样2-4周,全检药典项目。确保系统持续稳定生产达标水,并为SOP更新提供数据支持。第二阶段:再连续取样2-4周,验证SOP执行下系统的稳定性。对熟悉系统可适当减少取样和检测。第三阶段:按批准SOP进行一年日常监控,评估系统长期可靠性与季节变化对水质的影响。

.维护管理

清洁与消毒系统清洗:储罐和管道每年进行内壁检查并采用酸碱清洗1次。系统消毒:储罐和管道每月采用定期巴氏消毒