解读制药用水/纯化水的分类、水质标准

水是药品生产中确保药品质量的关键因素之一，特别是在输液生产中，工艺用水显得尤为重要。对于申请GMP认证的制药企业而言，其生产设施的洁净级别以及制药用水的标准，将是GMP认证过程中需要重点审查的两个主要项目。

纯水管道系统

一、制药用水的类别及其水质标准

1、制药水的分类

制药用水一般可分为三类：饮用水、纯化水和注射用水。根据《中华人民共和国药典（2000年版）》（以下简称2000年版药典）规定。

所包含的制药用水中还特别列出“杀菌注射用水”这一项。其含义为：

1.饮用水（Potable Water）：通常指由自来水公司提供的自来水，也称为原水。根据2000年版中国药典的规定，饮用水不得直接用于制剂、制备或实验用水。

1.2纯化水：经过蒸馏、离子交换、反渗透或其他合适方法处理后，得到的用于制药的饮用水，且不含任何添加剂。

通过离子交换法、反渗透法和超滤法等非热处理技术制得的纯化水，通常被称为去离子水。

用特殊设计的蒸馏器通过蒸馏法获得的纯净水，通常被称为蒸馏水。

纯化水可以用作配制普通药物制剂的溶剂或实验用水，但不得用于制备注射剂。

注射用水是以纯化水为原料，经过专门设计的蒸馏设备进行蒸馏、冷凝和膜过滤而制成的。当前常见的蒸馏设备包括多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等。经过蒸馏处理后的水，还需经过孔径不大于0.45μm的微孔过滤，才能被用作注射用水。注射用水可用作制备注射剂的溶剂。

(4) 灭菌注射用水：是按照注射剂生产工艺制备的专用水，主要用于溶解灭菌粉末或稀释注射液。

国家标准

2、制药用水的水质标准

1、饮用水应遵循中华人民共和国的国家标准《生活饮用水卫生标准》(GB5749-2022)。需要定期对饮用水的水质进行检测。鉴于目前原水水质受到有机物等污染的加剧，需要针对不同种类的污染物采取有效的应对措施，以确保饮用水水质的稳定，避免因水质波动影响药品的质量。

2、纯化水：应遵循2020年版中国药典中关于纯化水的标准。该药典对纯化水的酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等指标均制定了具体的检测方法和要求。

在制水过程中，通常会通过在线检测纯化水的电阻率来反映水中离子的浓度。制药行业要求纯化水的电阻率一般要达到≥0.5MΩ·cm/25℃，而用于注射剂和滴眼剂容器冲洗的纯化水，其电阻率则应≥1.0MΩ·cm/25℃。

在生产纯化水的过程中，水质可能会受到污染，因此在各类生产设备上特别需要关注微生物污染的情况。应定期监测设备的各个部位及其排出的水，尤其是在这些部位经过几小时的停用后再次使用时。为了防止微生物的滋生和污染，必须定期对设备管道进行清洗，并更换膜组件或再生离子交换树脂。

3、注射用水应符合2020年版中国药典规定的标准。2020年中国药典除了在氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等方面，根据纯化水的检测方法进行检查并符合要求外，还对氨的检测采用的氯化铵溶液（作为对照液）的用量进行了调整，从1.5ml减少至1.0ml。此外，针对水中细菌内毒素的含量，药典提出了具体的检测方法与要求，规定每1ml注射用水中的细菌内毒素含量必须低于0.25EU。

二、《中国药典》对纯化水的质量标准有明确规定。

在《中国药典》中，制药工艺用水包括饮用水、纯化水、注射用水和无菌注射用水。作为制药生产过程中重要的工艺用水，纯化水在药品的生产及用药者的安全方面发挥着关键作用。

制药工艺用水是用于制备注射用水和洁净蒸汽的基础水源，也可用于多种化学试剂和诊断试剂的配置，以及清洁各类仪器、设备和容器。经过多年的发展和实际应用，纯化水分配系统已经从最初的单一供水点，发展为一整套完善的纯化水分配系统设计方案。这些方案涵盖了供水设计、流量设计、管道设计、无菌设计、温度设计以及对各种理化和微生物指标的控制设计等。

2020年12月30日，新版《中国药典》正式开始实施。与2015年版相比，2020年版在纯化水的相关内容上没有实质性变化，企业可以继续按照原文件执行。

2020版《中国药典》分为四部分出版，规定了纯化水的质量应符合第二部分关于纯化水的相关标准。纯化水可以用作配制普通药物制剂的溶剂或实验用水，也可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂中药材的提取溶剂；此外，它还可用作口服和外用制剂的配制溶剂或稀释剂，以及非灭菌制剂用器具的清洗水；同时也可以作为非灭菌制剂用药材的提取溶剂。需要注意的是，纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。纯化水的制备方法多样，必须严格监测各个生产环节，防止微生物污染，以确保使用点的水质。

纯化水的使用特点：作为制药生产中的重要原辅料，纯化水的主要使用特点包括：

通常是连续生产所需的原材料。

在使用之前，很难安排批次的发放。

微生物检测结果比水的使用时间延迟。

《中国药典》要求纯化水设备具备合理的消毒和灭菌方案，以有效控制系统内的微生物负荷。此外，网络管道系统应保持湍流状态，设计上应避免死角，采用热消毒和化学消毒的方法均可有效地抑制微生物。

纯化水系统必须接受验证。需要通过在线或离线方法对水质进行监测，按照规定的周期和流程对系统进行维护，并定期检查系统的各个组成部分，以确保纯化水系统稳定运行，所生产的水符合预期用途。

三、纯化水设备中的纯化水管道消毒方式。

纯化水设备的出水管道经过一段时间的使用，会滋生一层生物膜。这层生物膜主要是由于微生物与一些杂质附着在管道内壁上，形成了强粘性的膜层，难以清除。为了彻底清除纯化水生产管道中的生物膜，并防止纯化水中的微生物超标，我们应该采取什么措施呢？

1、化学消毒常用的剂量包括甲醛（35～40%的甲醛水溶液）、双氧水和次氯酸钠等，其中以双氧水使用频繁，其浓度为3%，消毒时间需超过0.5小时。需要指出的是，企业在采取化学消毒时，应制定清洗措施以去除消毒后的残留化学剂。

2、臭氧消毒：目前在纯净水系统中，连续去除细菌和病毒的最佳方法是使用臭氧，但需在使用点之前安装紫外线灯。此方法适合用于纯净水管道的消毒。

3、紫外线消毒：波长在200nm至300nm之间的紫外线具备很强的杀菌能力，其中253.7nm的紫外线效果最佳。安装时应尽量靠近使用点，并在其后安装除菌级滤芯。可与热消毒或化学消毒方法结合使用，以促进过氧化氢和臭氧的降解。注意：紫外灯的光强会随时间减少，因此应配备光强度检测仪或时间记录器，以便定期清洁或更换紫外灯管。

4、巴斯德消毒（热力消毒）：这种方法在纯化水系统中使用较少。通常会将管道系统的温度保持在60至80℃，持续30到60分钟。它适合用于活性炭过滤器、软化器以及储存循环管道。

5、蒸汽消毒：通常在制备注射用水的企业中使用。注射用水的管道系统应能够利用纯蒸汽（如121℃，0.2 MPa）进行灭菌。储罐和管道需设有灭菌和消毒接口，若使用蒸汽灭菌，还需配备足够的排水器。

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