药品生产企业GMP对工艺用水的要求

药品生产企业中所使用的工艺用水主要指在制剂生产中进行洗瓶、配料等环节，以及在原料药生产中的精制和清洗工序所需的水。为了避免与水的制造过程相关联，应避免使用如去离子水、去盐水和蒸馏水等名称。相反，应从化学和微生物的角度，根据质量标准对水进行分类（例如，中国药典规定纯化水可采用三种不同的制备方法，未来可能会出现更优的制备技术）。

药品生产GMP工艺用水的应用范围

注射用水通常通过蒸馏法（也包括反渗透法和超滤法）从纯化水制备而成，其化学纯度高达99.999%，且不含热原。由于纯蒸汽的制备过程与利用蒸馏水制备注射用水的过程相似，因此可以使用同一台多效蒸馏水机或独立的纯蒸汽发生器，因此将纯蒸汽与注射用水一起进行讨论。药品生产工艺用水的具体用途见下表。

纯化水和注射用水的水质标准。

纯化水

在欧洲药典中，可以选择监测总有机碳（TOC）或易氧化物两项中的任意一项。

美国药典中规定如下：

企业自用的纯化水需要监测其TOC和电导率，而商业用的纯化水必须符合无菌纯水的相关测试标准。表中列出了企业自用纯化水的监测项目。

b.纯化水不可用于制作肠外制剂。

微生物超标的纠正标准是指当微生物污染达到某个特定值时，表明纯化水系统已经偏离了正常的运行状态，此时需要采取纠正措施，以使系统恢复到正常的运行状态。

注射用水

在欧洲药典中，可以选择监测 TOC 或易氧化物中的任一项。

美国药典规定，企业自用的注射用水（原料）需监测总有机碳（TOC）和电导率，而商业用的注射用水则必须符合无菌注射用水的测试要求。表中列出了企业自用注射用水的监测项目。

微生物超标纠正标准是指当微生物污染达到某个数值时，说明注射用水系统已经偏离了正常的运行状态，此时需要采取纠正措施，以使系统恢复到正常的运行状态。

“热原”通常指细菌产生的代谢产物，这些代谢产物能够引起发热，其含量可以用“细菌内霉素”这一指标来衡量。大多数细菌和许多霉菌都有产生热的能力，其中革兰阴性杆菌的热原能力最为显著。

微生物代谢产物中的内毒素是引起热原反应的主要因素。细菌内毒素具有较强的耐热性，其尺寸大约在1到50微米之间，因此可以通过普通滤器进入滤液中，但能够被活性炭和硅藻土滤器等所吸附。

热源本身不会挥发，但在蒸馏过程中，未汽化的水滴可能会将其带入蒸馏水中。

总有机碳（TOC）等于总碳（TC）减去无机碳（IC）。

有机物都含有碳，因此在燃烧时会释放出二氧化碳（CO2）。通过测定水中CO2的含量，可以间接反映水中有机碳的浓度，从而评估有机物的存在量，并验证净化设备和分配系统的有效性。测试方法是将有机分子完全氧化成等量的二氧化碳，并测量最终的CO2浓度，因此需要区分无机碳（IC）和样品中分解出的有机碳。TOC的测定也可以通过TOC分析仪来完成，该仪器能够同时测量温度和电阻率。

总有机碳指标在一定程度上反映了水体污染的监测情况。多种有机污染物、微生物及细菌内毒素经过催化氧化后转化为二氧化碳，从而改变水的电导率，而电导率的数值又可以换算为总有机碳的含量。如果总有机碳保持在较低水平，说明水中有机物、微生物和细菌内毒素的污染得到了较好的控制。这也是一些验证资料中将总有机碳列为验证项目的重要原因。