​如何有效防控制药设备在生产过程中的污染？

如何有效防控制药设备在生产过程中的污染？

影响药品质量的因素

药品的质量直接影响患者的用药安全。要生产出高品质、合格的药品，必须具备三个要素：(1) 合格的专业人员；(2) 符合GMP标准的软件，包含合理的剂型、处方及工艺，以及合格的原辅材料、各项规格和管理制度；(3) 符合GMP认证要求的硬件，包括合适的生产环境、条件，以及符合标准的厂房和设备。

制药设备在生产过程中对污染的防控重要性

从上述内容可见，生产环境及其条件和设备是影响药品质量的重要因素。在药品生产过程中，生产环境和条件可能会受到微生物、粉尘、微粒、腐蚀、错误以及交叉污染等影响。制药设备在防控生产过程中污染方面涉及两个层面：首先，设备本身不应该对药物或环境造成污染；其次，设备应具备有效的污染控制措施。因此，GMP对直接参与药品生产的制药设备制定了一系列指导性规定，核心目标是确保药品质量，防止生产过程中可能对药物造成的污染，以及对环境和人体健康的潜在危害。因此，制药设备的设计必须符合GMP标准，以减少污染因素，并具备良好的污染防控能力。

制药设备的设计符合良好生产规范（GMP）的标准。

在制药GMP的特定环境中，制药设备的产品设计、制造、技术和性能等方面应遵循设备GMP设计的基本原则，以推动制药设备GMP规范的建立与完善。具体内容如下：

设备的设计必须满足药品生产和工艺要求，具备安全性、稳定性和可靠性，便于清洗、消毒或灭菌，同时便于生产操作和维修保养，并能有效防止错误和交叉污染。

应严格把控设备的材料选择。与药物直接接触的部件必须选用无毒、无腐蚀性且不会与药物发生化学反应的材料，同时应避免释放微粒或吸附药品。

(3) 与药物直接接触的设备内表面和工作部件表面，应尽量避免设计台面、沟槽及外露的螺栓连接。表面应保持平整、光滑，无死角，便于清洗和消毒。

(4) 设备不得对装置外部环境造成污染。由于不同类型的设备会产生不同形式的污染，因此应采取相应的防尘、防漏、隔热和防噪音等措施。

在易燃和易爆的环境中使用的设备，应配置防爆电器，并具备消除静电和安全保护装置。

无菌制剂的灌装或分装设备应在适当的洁净室内进行操作，并采用100级层流洁净空气和正压保护。

药液、注射用水以及净化压缩空气管道的设计应避免存在死角和盲管。所用材料应无毒且耐腐蚀，内部表面需经过电化学抛光，以便于清洁。

(8) 当由于摩擦产生的微小异物或不可避免地使用润滑剂时，应对相关部件进行密封，并与工作区域隔离，所使用的润滑剂不得对药品、包装容器等造成污染。

（9）对无菌设备的清洗，特别是与药品直接接触的部位和部件的灭菌，应明确标注灭菌日期，并在必要时进行无菌效果的验证。设备清洗最好配备在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）系统。

设备设计应遵循标准化、通用化、系列化以及机电一体化的原则，确保生产过程连续、封闭，并具备自动检测功能，这样才能全面落实设备的GMP要求。

制药设备在生产过程中防控污染的措施

制药工艺的复杂性导致设备功能多样化，而制药设备的优劣主要体现在能否满足使用需求、遵循GMP标准以及防止环境污染。在药品生产中，制药设备是确保药品质量的重要工具。GMP对设备的要求主要关注降低生产过程中的药品污染，以达到保障药品质量的目的。制药设备可以通过功能、外观设计、材料选用和设备验证等方面来进行污染防控。

功能方面

净化功能

洁净是GMP的重要组成部分，要满足这一标准，在药品加工过程中，凡是药物可能暴露的区域，其洁净度必须达到要求，且在可能有人机污染的情况下，原则上应设计净化功能。不同设备对这一功能的要求形式各异，具体如下：

在工艺中使用气体的设备，特别是那些与药品或直接接触包装材料的设备，必须对气体进行终端过滤与灭菌处理，例如泡罩包装机所使用的压缩空气。

(2) 洗瓶或其他药品包装材料的清洗设备，应考虑工艺用水的清洁程度，通常采用注射用水或纯化水，例如用于洗瓶机和胶塞清洗等设备的水源。

在生产过程中，产生粉尘的设备应配备除尘机或捕尘装置，例如粉碎机、制粒机和压片机等。

在洁净室（区域）内，通过净化空调系统对各功能区域进行净化，并保持相对压差，以防止粉尘扩散和交叉污染。

隔离功能

根据GMP的要求，制剂生产过程应尽量避免微生物和微粒热原的污染，而采用隔离技术是一种有效的措施。由于无菌产品的生产必须在高标准的环境中进行配料、灌装、分装和封闭，其工艺过程中存在许多变动因素，这对无菌药品的生产提出了特别的要求。因此，在制剂设备设计中，重要的一点就是实现生产过程的密闭性，以实施隔离技术。

医药工业的隔离技术涵盖了无菌产品的生产，如水针、粉针和输液等，以及医疗注射器的制造等多个方面。在无菌生产过程中，为了防止污染，需要在制剂设备周围设计并建立隔离区，以将操作人员与灌装区隔离开来。通过采用严格的隔离技术和自动控制系统，可以最大程度地减少操作人员对环境的干扰，同时显著降低无菌生产环境中产品受到微生物污染的风险。

在位清洁与消毒功能

在位清洗（CIP）是一种自动化清洗过程，通常用于工业设备和管道的内部清洗，以确保卫生和安全。

在药品生产过程中，设备的清洗和灭菌是消除微生物污染的关键措施。CIP（在位清洗）是一套综合性的技术系统，涵盖了设备、管道、操作规程、清洗剂配方，以及自动控制和监控的要求。它通过控制清洗液的循环流动，能够在尽量不拆卸或移动设备和管道的情况下，进行有效的清洗。根据GMP的要求，制药设备应当设计为易于清洗，尤其是在更换产品时，所有设备、管道和容器必须按照规定进行彻底的清洗和灭菌，以消除活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂和环境污染物之间的交叉污染。此外，还需去除冲洗水中的残留物、设备在运行过程中释放的异物和不溶性微粒，从而降低或消除微生物及热原对药品的污染。

在位灭菌（SIP）

SIP是制药设备符合GMP标准的重要组成部分。主要适用于无菌生产过程中的管道输送线、配制罐、过滤系统、灌装系统和水处理系统等。SIP操作所需的拆装工作较少，便于实现自动化，从而降低因人为因素引起的污染及其他负面影响。

其他灭菌方法同样值得关注。例如：(1) 利用空调系统中的臭氧发生器对洁净区空气进行灭菌，这种方法能够有效杀灭多种致病微生物，扩散范围广，无死角，并且没有有毒残留和二次污染，环保性良好；(2) 在纯化水出口处应配备灭菌装置，以确保纯化水的出口质量；(3) 缓冲室内安装紫外灯可对进入洁净区的工具、物料和包装材料进行灭菌。

在线监测与控制功能

在线监测与控制功能主要是指设备具备分析和处理系统，能够自动完成多个步骤或工序。这也是实现联线、联动操作和控制的基础。根据GMP的要求，药品生产应保持连续性，并尽量缩短工序之间的传输时间，以减少人与药物的接触和药物的暴露时间，这应成为设备设计和改造的重要指导原则。实践表明，联动机组或生产线能够将前后工艺设备有效地连接成流水线，成功克服了由于多次转序导致的交叉污染问题。

安全防护功能

其实质是为了确保药品质量和保障人身安全，可以考虑以下几点：

在易燃易爆的环境中使用的设备，应采取防爆电气设备，并配备安全报警装置及安全保险装置，例如可燃气体报警器。

有些情况还需要考虑特定情况下的保护措施，例如高速运转设备的“紧急制动”和高压设备的“安全阀”等。

制剂设备的保护功能，如无瓶不灌、自动废弃、故障停机、异物排除等，可以通过仪器、仪表和电脑技术实现。这些技术能够在设备操作中提供预警、显示和处理，取代人工操作和经验判断，从而减少废品，提高设备的自动操作和保护能力。

外观结构方面

制药设备使用牵涉品种、换批，且很频繁，为避免物料的交叉污染与成分发生反应，清除设备内外部的粉尘、清洗粘附物等操作与检查是必不可少的，且要求极为严格。GMP要求设备外形整洁就是为达到易彻底清洁而规定。

(1)强调对整体结构与形体的简化，这是对设备整体及必须暴露的局部(也包括某些直观可见的零件)来讲的。在GMP观点下进行形体的简化，可使设备常规设计中的凹凸、槽、台变得平整简洁，可最大限度地减少藏尘、积污，易于清洗；

(2)对与生产操作无直接关系的机构，应尽可能设计内置、内藏式。如传动等部分设计成内置式；

(3)与药物接触部分的构件，均应具有不附着物料的低粗糙度值的表面。抛光处理是有效的工艺手段。抛光的物件主要是不锈钢板材、铸件、焊件等，且抛光的外部轮廓应力求简洁、抛光到位；

(4)包覆式结构是制药设备中最多见的，也是简便的手段。将复杂的机体、本体、管线、装置用板材包覆起来密闭，以达到简洁的目的；

(5)润滑是机械运动所必需的，在制药设备中有相当一部分属台面运动方式。动杆动轴集中、结构复杂，又都与药品生产有关，且设备还有清洗的特定要求。无论何种情况下润滑剂、清洗剂都不得与药物相接触，包括掉入、渗入等的可能性。解决措施大致有两种：一是采用对药物的阻隔；二是对润滑部分的阻隔，以保证在润滑、清洗中的油品、清洗水不与药物原料、中间体、药品成分相接触。

材料方面

GMP规定制造设备的材料不能对药品的性质、纯度、质量产生影响，其所用的材料需具有安全性、可辨别性及使用强度。因而在选用材料时应考虑设备与药物等介质接触，或有腐蚀性、有气味的环境下不发生反应，不释放微粒，不易吸着或吸湿等，减少生产中跑、冒、漏、滴等现象，减少火灾、爆炸等安全事故的发生以及减少对环境及药物的污染。无论是金属材料还是非金属材料均应具有这些性质。

金属材料

凡与药物或腐蚀性介质接触及在潮湿环境下工作的设备，均应选用低含碳量的奥氏体不锈钢材质、钛及钛复合材料，对铁基涂覆耐腐蚀、耐热、耐磨等涂层的材料制造时应谨慎处理。非上述部位可选用其他金属材料，原则上用这些材料制造的零件均应作表面处理。其次，需要注意的是同一部位(部件)所用材料的一致性。不应出现不锈钢件配用普通螺栓的情况。

非金属材料

在制药设备中普通使用非金属材料，选用这类材料的原则是无毒性、不污染，即不应是松散状的或易掉渣、掉毛的。特殊用途的还应结合所用材料的耐热、耐油、不吸附、不吸湿等性质考虑，密封填料和过滤材质由应注意卫生性能的要求。

材料腐蚀的危害

举一例说明腐蚀的危害。某厂用多效蒸馏水机生产注射用水，使用前检验发现热原不合格，操作人员误认为停运时间长的原因。根据以往的验证结果，重新处理管道、贮罐，连续运行3天也就合格了。可是，连续运行了1周也没有合格，操作人员接着查找原因，采用分段检测法，从纯化水的出口到注射用水的出口逐段取水检验，发现多效蒸馏水机的入口水合格，出水口水不合格，问题就在多效蒸馏水机上。又采取了一次分段检测，查找结果是多效蒸馏水机冷凝器的硅胶密封圈受到腐蚀，对蒸馏水造成了污染，把密封圈换成聚四氟乙烯材质的后，问题得到解决，且以后没有发生此类问题。可见，腐蚀影响产品质量。

设备验证方面

GMP始终把药品生产验证作为重要内容，无论什么验证，设备都无一例外地成为验证过程的主要受检硬件。就生产设备而言，验证是指通过联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性，主要运行参数的稳定性和运行结果重现性等的一系列活动，故其实际意义即模拟生产。GMP对影响药物生产质量的各种因素实施全面控制，核心是保证药品生产全过程在质量控制之下，把药品生产质量事故几率降到最低点。

结语

作为制药企业的工程技术人员和生产管理人员，必须懂得药物制剂的制造过程以及符合GMP要求的生产管理方法，而合格药品的生产离不开符合GMP要求的制药设备。

只有充分理解，并掌握GMP对制药设备的基本要求和管理，才能做好设备的选型、操作、保养、维护等工作，也只有善于从设备这一关键环节去发现其在生产过程中影响产品质量的因素，才能完善设备管理，防止污染发生。

可见，制药设备对生产中污染的防控意义包括：(1)是保证产品质量的基础；(2)是设备功能完善与否的标志；(3)是GMP对制药设备的要求；(4)给GMP验证和接受国家GMP认证提供保证；(5)是设备选择、管理的依据；(6)是生产顺利进行的保障；(7)是设备改造与更新的发展方向。