纯化水、注射用水(清洁蒸汽)系统的验证

一、工艺用水处理的对象

水是一种良好的溶剂，能溶解各种固态、液态和气态的物质，因此天然水中含有各种盐类和化合物，溶有 CO2，还有胶体(包括硅胶和腐殖质胶体)；天然水中还存在大量的非溶解物质，包括黏土、砂石、细菌、微生物、藻类、浮游生物、热原等；另外还包括由于排放造成的废水、溶解在水中的废气和废渣等有害的物质。因此， 自然界的水是不纯的，所谓的纯水和高纯水是要通过复杂的工艺才能制造出来的。水中的杂质与水源有直接关系，不同的水源中杂质的成分、种类和含量也不同——它们也就是工艺用水处理的对象。

1.电解质

电解质是指在水中以离子状态存在的物质，包括可溶性的无机物、有机物及带电的胶体离子等，另外还有有机酸(腐殖酸、烷基苯磺酸等)离子。电子电解质具有导电性，所以可以用测量水的电阻率或电导率的方法来反映此类杂质在水中的相对含量，以离子色谱法及原子吸收光谱法等分析方法来测定水中各种阴、阳离子的含量。

水的电阻率是指某一温度下(一般为 250℃)，边长为 lcm 的立方体水柱的相对两侧面间的电阻值，其单位为欧姆·厘米(Ω·cm)。电导率为电阻率的倒数，单位为西门子/厘米(S／cm)。

理论的“纯水”应无任何杂质离子，不导电，电阻率为 18.24MΩ·cm。

2.有机物

水中所含有机物主要指天然或人工合成的有机物质，如有机酸、有机金属化合物等。这类物质体积庞大，常以阴性或中性状态存在。通常用总有机碳(TOC)测定仪或化学耗氧量法分析此类物质在水中的含量。

3.颗粒物质

水中的颗粒物质包括泥沙、尘埃、有机物、微生物及胶化颗粒等，可用颗粒计数器来反映这类杂质在水中的含量。

4.微生物

水中的微生物包括细菌、浮游生物、藻类及线虫类。可用培养法或膜过滤法测定其中含量。水中的微生物具有个体非常微小、种类繁杂、分布广、繁殖快、容易发生变异等特点，特别是细菌，为纯化水制备中难以对付的一个方面，包括病毒和热原在内，粒径属于μｍ级及 nm 级，并且条件适当时它们就会在离子交换树脂＼活性炭、贮水罐以及各种阀门与管道中高速繁殖。

5.溶解气体

水中溶解气体，包括 N2，O2，Cl2，H2S，CO，CO2：，CH4 等，可用气相色谱及液相色谱和化学测定其含量。

水源中的杂质的种类和数量各不相同，即使同一水源中的水，其杂质成分与含量也随着时间、地点和气候而变化，不能一概而论，因此在设计制水工艺流程时应考虑原水在一年甚至数年内水质数据的变化。

二、水的净化技术

纯化水的制备是以原水(如饮用水、自来水、地下水或地表水)为原料，经逐级提纯水质，使之符合要求的过程，然后再通过蒸馏等方法获得注射用水。因此水的净化是一个多级过程，每一级都除掉一定量的污物，为下一级做准备。对某一独特的水源，应根据其水质特性及供水对象来设计净化系统。纯化水系统的设计及建造必须考虑到原水的水质、原水中常见污染物的特点及对生产的影响。例如：水源中有机物质含量和浓度较高，需加强凝聚、活性炭处理、过滤及澄清等预处理；水源中硬度高，需要增加软化工序。就脱盐工序来说，可以用电渗析(ED)、反渗透(RO)和离子交换树脂除盐，也可以用三者的不同组合来脱盐，要视水中含盐量的多少而定。若原水中的可溶性盐(TDS)含量很低，在预处理后可以直接使用离子交换树脂系统而不必用电渗析或反渗透。对含二氧化碳高的原水还需采用脱气装置。对含有机物高的原水需采用大孔树脂或活性炭处理。对含细菌多的原水需采用加氯或紫外灯或臭氧杀菌。对颗粒的截留可采用各种膜过滤或超过滤技术。

制水是各种纯化手段的组合应用，既要受原水性质、用水标准与用水量的制约，又要考虑制水效率的高低、消耗的大小、设备的繁简、管理维护的难易和成本。例如，要控制水中 的总有机碳(TOC)，可以有不同的水处理设备组合，水处理设备与 TOC 衰减的关系曲线 见图2－10。一般来说，采用 RO(反渗透)+IE(混合床)的组合，出水水质电阻率可达 5～10MΩ·cm；双级 RO 的组合，出水水质电阻率可达 0.5～2.0MΩ·cm。

纯化水的制备通常由前处理、脱盐和后处理三大部分组成。

1.前处理

前处理有物理方法、化学方法和电化学等方法。其中物理方法有澄清、砂滤、脱气、膜过滤、活性炭吸附等；化学方法有混凝、加药杀菌、消毒、氧化—还原、络合、离子交换等；电化学方法有电凝聚等。以去除原水中的悬浮物、胶体、微生物等为主，并消除过高的硬度和浊度。

2.脱盐

脱盐工序有有电渗析、反渗透、离子交换等。近年来电再生混合床(EDl)技术得到了飞速发展，可取代传统的离子交换法，该方法无需酸、碱再生，其离子交换树脂的再生依靠电压。

3.后处理

后处理(精处理)是脱盐以后水质处理的统称。一般包括用终端离子交换去除离子痕菌、臭氧杀菌、超过滤、微孔过滤等。

4.水处理设备的选择原则

通常可根据原水含盐量、碱度、强酸性阴离子含量等来考虑选用合适的水处理设备。

①进水含盐量在 500mg／L 以下时，一般采用普通离子交换法除盐；

②对含盐量为 500～1000mg／L 的原水，当原水中强酸性阴离子含量超过 1000mg/L 时，在上述系统中再增加弱碱离子交换柱；

③含盐量为 1000～3000mg／L 的苦咸水，采用反渗透法先将含盐量降至 500mg/L 以下，再用离子交换法脱盐；

④当原水碱度＞500mg／L 时，系统应考虑设脱气装置。

三、GMP 对纯化水、注射用水系统的规定

《规范))(1998 年修订)规定：纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。

贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的贮存可采用 80℃以上保温、65℃以上保温循环或 4℃以下存放。

纯化水、注射用水的预处理设备所用的管道一般采用ABS工程塑料，也有采用PVC、 PPR或其他合适材料的。但纯化水及注射用水的分配系统应采用与化学消毒、巴氏消毒、热力灭菌等相适应的管道材料，如 PVDF、ABS、PPR 等，最好采用不锈钢，尤以 316L 型号为最佳。

不锈钢是总称，严格而言分为不锈钢及耐酸钢两种。不锈钢是耐大气、蒸汽和水等弱介质腐蚀的钢，但并不耐酸；耐酸钢是耐酸、碱、盐等化学浸蚀性介质腐蚀的钢，并具有不锈性。

表 2—23 是无缝不锈钢管牌号的对照表。表 2－24 所示是不锈钢的合金元素组成。

(一)纯化水、注射用水系统的特点

为了有效控制微生物污染且同时控制细菌内毒素的水平，纯化水、注射用水系统的设计和抽造出现了两大特点：一是在系统中越采越多地采用消毒／灭菌设施；二是管路分配系统从传统的送水管路演变为循环回路。

此外还要考虑到管内流速对微生物繁殖的影响。当雷诺数 Re 达到 10 000 形成稳定的湍流时，才能有效地造成不利于微生物生长的环境条件。相反，如果没有注意到水系统设计及建造中的细节，造成流速过低、管壁粗糙或管路存在盲管，或者选用了结构不适当的阀门等，微生物完全有可能依赖由此造成的客观条件，构筑自己的温床——生物膜，对纯化水、注射用水系统的运行及日常管理带来风险及麻烦。

(二)纯化水、注射用水系统的基本要求

纯化水、注射用水系统是由水处理设备、储存设备、分配泵及管网等组成的。制水系统存在着由原水及制水系统外部原因所致的外部污染的可能，而原水的污染则是制水系统最主要的外部污染源。美国药典、欧洲药典及中国药典均明确要求制药用水的原水至少要达到饮用水的质量标准。若达不到饮用水质量标准的，先要采取预净化措施。由于大肠杆菌是水质遭受明显污染的标志，因此国际上对饮用水中大肠杆菌均有明确的要求。其他污染菌则不作细分，在标准中以“细菌总数”表示，我国规定的细菌总数限度为 100 个／ml，这说明符合饮用水标准的原水中也存在着微生物污染，而危及制水系统的污染菌主要是革兰阴性菌。其他如贮罐的排气口无保护措施或使用了劣质气体过滤器，水从污染了的出口倒流等也可导致外部污染。

此外在制水系统制备及运行过程中还存在着内部污染。内部污染与制水系统的设计、选材、运行、维护、贮存、使用等因素密切相关。各种水处理设备可能成为微生物的内部污染源，如原水中的微生物被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜和其他设备的表面上，形成生物膜，存活于生物膜中的微生物受到生物膜的保护，一般消毒剂对它不起作用。另一个内部污染源存在于分配系统里。微生物能在管道表面、阀门和其他区域生成菌落并在那里大量繁殖，形成生物膜，从而成为持久性的污染源。因此国外一些企业对制水系统的设计有比较严格的标准。

1．对预处理设备的要求

①纯化水的预处理设备可根据原水水质情况配备，要求先达到饮用水标准。

②多介质机械过滤器及软水器要求能自动反冲、再生、排放。

③活性炭过滤器为有机物集中地，为防止细菌、细菌内毒素的污染，除要求能自动反冲外，还可用蒸汽消毒。

④由于紫外灯激发的 255nm 波长的光强与时间成反比，要求有记录时间的仪表和光强度仪表，其浸水部分采用 316L 不锈钢，石英灯罩应可拆卸。

⑤通过混合床等去离子器后的纯化水必须循环，使水质稳定。但混合床只能去除水中的阴、阳离子，对去除热原是无用的。

2．对纯化水制取设备的要求

纯化水一般可以通过以下任一种方法来获得：去离子器、反渗透装置、蒸馏水机。三种设备有不同的要求。

①去离，子器可采用混合床，应能连续再生，并具有在无流量和低流量时连续流动的措施。

②反渗透装置在进口处须安装 3.0μm 的水过滤器。

③蒸馏水机宜采用多效蒸馏水机，其 316L 不锈钢材料内壁电抛光(240 粒)并钝化处理。

3，对注射用水(清洁蒸汽)制取设备的要求

注射用水可通过蒸馏法、反渗透法、超过滤法等获得，各国对注射用水的生产方法作了十分明确的规定，如：

①美国药典(24 版)规定“注射用水必须由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得”。

②欧洲药典(1997 年版)规定“注射用水为符合法定标准的饮用水或纯化水经适当方法蒸馏而得”。

③中国药典(2000 年版)规定“本品(注射用水)为纯化水经蒸馏所得的水”。

可见注射用水用纯化水经蒸馏而得是世界公认的首选方法，而清洁蒸汽可用同一台蒸馏水机或单独的清洁蒸汽发生器获得。

蒸馏法对原水中不挥发性有机物、无机物，包括悬浮物、胶体、细菌、病毒、热原等杂质有很好的去除作用。蒸馏水机的结构、性能、金属材料、操作方法以及原水水质等因素，均会影响注射用水的质量。多效蒸馏水机的“多效”主要是节能，可将热能多次合理使用。

蒸馏水机去除热原的关键部件是汽—水分离器。

对蒸馏水机的要求是：

①采用 316L 医药级不锈钢制的多效蒸馏水机或清洁蒸汽发生器；

②电抛光(240 粒)并作钝化处理；

③装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水。

4．对贮水容器(贮罐)的基本要求

对贮水容器的总体要求是防止生物膜的形成，减少腐蚀，便于用化学品对贮罐消毒；贮罐要密封，内表面要光滑，有助于热力消毒和化学消毒并能阻止生物膜的形成。

贮罐对水位的变化要作补偿，通常有两种补偿方法：一是采用呼吸器；另一个办法是采用充氮气的自控系统，在用水高峰时，经无菌过滤的氮气送气量自动加大，保证贮罐能维持正压，在用水量小时送气量自动减少，但仍对贮罐外维持一个微小的正压，这样做的好处是能防止水中氧含量的升高，防止二氧化碳进入贮罐并能防止微生物污染。

对贮罐的要求是：

①采用 316L 不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理；

②贮水罐上安装 0.2μm 疏水性的通气过滤器(呼吸器)，并可以加热消毒或有夹套；

③能经受至少 121℃高温蒸汽的消毒；

④排水阀采用不锈钢隔膜阀；

⑤若充以氮气，须装 0.2μm 的疏水性过滤器过滤。

5.对管路及分配系统的基本要求

管路分配系统的建造应考虑到水在管道中能连续循环，并能定期清洁和消毒。不断循环的系统易于保持正常的运行状态。

水泵的出水应设计成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。分配系统的管路安装应有足够的坡度并设有排放点，以便系统在必要时能够完全排空。水循环的分配系统应避免低流速。隔膜阀具有便于去除阀体内溶解杂质和微生物不易繁殖的特点。

对管路分配系统的要求是：

①采用 316L 不锈钢管材内壁电抛光并作钝化处理；

②管道采用热熔式氩弧焊焊接，或者采用卫生夹头分段连接；

③阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接；

④管道有一定的倾斜度，便于排除存水；

⑤管道采取循环布置，回水流人贮罐，可采用并联或串联的连接方法，以串联连接方法较好(见图 2—11)。使用点阀门处的“盲管”段长度，对于加热系统不得大于 6 倍管径，冷却系统不得大于 4 倍管径；

⑥管路用清洁蒸汽消毒，消毒温度 121℃。

6．对纯化水和注射用水输送泵的基本要求

①采用 316L 不锈钢制(浸水部分)，电抛光并钝化处理；②卫生夹头作连接件；③润滑剂采用纯化水或注射用水本身；④可完全排除积水。

7．对热交换器的基本要求热交换器用于加热或冷却注射用水，或者作为清洁蒸汽冷凝用。

其基本要求如下：

① 采用 316L 不锈钢制；

②按卫生要求设计；

③电抛光和钝化处理；

④可完全排除积水。

(三)纯化水和注射用水系统的运行方式纯化水和注射用水系统的运行须考虑到管道分配

系统的定期清洁和消毒，通常有两种运行方式。

一种是将水像产品一样做成批号，即批量式运行方式，如图 2－12(a)所示。“批量式”运行方式主要是出于安全性的考虑，因为这种方法能在化验期内将一定数量的水分隔开来，直到化验有了结论为止。

另一种是连续制水的“直流式”运行方式，见图 2－12(b)所示，可以一边生产一边使用。

(四)纯化水、注射用水系统的日常管理

制水系统的日常管理包括运行、维修，它对验证及正常使用关系极大，所以应建立监控、预修计划，以确保水系统的运行始终处于受控状态。这些内容应包括：

①制水系统的操作、维修规程；

②关键的水质参数和运行参数的监测计划，包括关键仪表的校准；

③定期消毒/灭菌计划；

④水处理设备的预防性维修计划；

⑤关键水处理设备(包括主要的零部件)、管路分配系统及运行条件变更的管理方法。