制药企业无菌药品生产过程的污染控制及考虑要素

《药品生产质量管理规范》附录1以及欧盟GMP附录1《无菌药品生产》等相关法规和指导原则明确指出，无菌药品的生产必须确保满足其质量要求及预期用途，同时尽可能地降低微生物、颗粒和热源的污染风险。无菌药品的生产应遵循经过精心设计和验证的方法和流程，产品的无菌性和质量特性不能单靠最终处理或成品检验来保证。我们需要从人、机、料、法、环等多个角度分析无菌制剂生产过程中应考虑的各项因素。

人员因素

人员是生产过程中最大的污染源，因此必须对操作人员进行隔离，以防止他们对药品的污染，同时避免高活性药物在生产过程中对他们的影响。为此，可以从以下几个方面分析潜在的污染因素，并制定相应的控制措施。

操作人员

GMP法规培训（进入洁净区要求、岗位培训计划、转岗专属培训）

人员卫生和健康情况（健康体检、传染病或开放伤口等问题控制流程化）

人员更衣培训（更衣流程原理及实操培训、无菌模拟灌装时确认）

人员操作培训（生产操作规范、日常洁净区行为规范）

洁净区域的地漏

定期清洁维护及消毒剂液封

屏蔽措施

隔离器（C或D+A）（箱体和手套箱完整性测试、VHP消毒）

C-PABS（B+A）（无菌工艺模拟验证、烟雾试验）

O-PABS（B+A）（无菌工艺模拟验证、烟雾试验）

生产设备

生产设备分为生产用器具、工艺生产设备和公用工程设备。可从如下方面，进行考虑污染控制策略。

生产用器具

清洗、存放、消毒或灭菌、转移流程

工艺生产设备

配制、灌装等设备（清洁工艺及保留时限、区域内压差、与药液直接接触材质相容性、关键区域气流组织）

灭菌设备（灭菌装载开发及验证、密闭性试验等）

除热原设备（装载开发及验证、密闭性试验等）

设备可靠性

设备URS中可靠性要求

以可靠性为中心的维护策略

原辅料、包材及生产介质

物料的污染控制应从源头着手，以防止混淆和交叉污染等风险。生产介质直接参与原辅料的混合，因此其质量控制同样非常重要。可以从以下几个方面进行考虑：

原辅料

混淆（入厂时混淆控制措施、称量时混淆控制措施）

污染或交叉污染（称量环境、称量控制流程、所用器具的清洁控制流程）

包材

包装系统密封性

包材灭菌控制流程（如西林瓶灭菌）

生产介质

水系统（纯化水/注射用水的质量控制、纯蒸汽）

压缩空气（工艺用压缩空气、仪表用压缩空气）

惰性气体（无菌控制措施、压力检测）

生产工艺及清洁工艺

工艺方法涉及清洁工艺（清洁验证）和产品生产工艺。建议从如下方面考虑：

清洁验证

不能共线产品（设备及厂房的独立性、专属性）

共线产品（水溶性与非水溶性的设备分开、难以清洁或证明清洁困难的使用一次性设备）

关键工艺参数

灭菌参数F0值（热穿透、装载等用于生产用设备、器具、产品灭菌）

除热原参数FH值（温度、循环风扇、履带速度等生产控制参数）

除菌过滤器前端压力、压差

生产用设备使用前的消毒或灭菌

培养基模拟灌装

人员干预

时限验证

规模

除菌过滤系统设计

相容性研究

冗余设计

完整性测试

过滤载量、过滤时间

内包材、一次性组件相容性

溶出物、浸出物研究

生产环境控制

GMP无菌车间的环境控制是确保产品质量和生产安全的关键环节。可从如下方面进行考虑：

建筑

墙板和顶板（耐受VHP熏蒸、耐消毒剂、R角）

地面（PVC地坪、环氧地坪）

洁净HVAC系统

换气次数（风机可靠性、风量控制）

压差（压差梯度、联锁设计、控制系统）

气流组织流形（送风、回风）

高效过滤器的完整性（检漏流程、检测周期）