原料药生产过程中常用“水”

在原料药生产过程中，水是关键的工艺物料之一，其种类、质量标准及用途需严格符合《中国药典》和GMP（药品生产质量管理规范）的要求。

一、原料药生产中使用的水类型

饮用水（Potable Water）

定义：符合《生活饮用水卫生标准》（GB 5749-2006）的天然水（如自来水、井水）。

用途：

非无菌原料药的初步清洗（如药材净制时的漂洗）。

设备和器具的粗洗用水。

某些原料药提取溶剂（需进一步纯化后使用）。

限制：不得直接用于制剂配制或高纯度原料药的生产。

2. 纯化水（Purified Water, PW）

定义：通过蒸馏、离子交换、反渗透等方法去除杂质和微生物的水，不含任何添加剂。

用途：

配制普通药物制剂的溶剂或稀释剂（如口服液、外用制剂）。

非无菌原料药的精制或提取溶剂。

设备、容器的最终清洗（非无菌产品）。

质量标准：

理化指标：需符合《中国药典》规定（如酸碱度、电导率、总有机碳TOC、重金属等）。

微生物限度：≤100 CFU/mL（需定期监测）。

电阻率：≥0.5 MΩ·cm（25℃），注射剂相关用途需≥1.0 MΩ·cm。

3. 注射用水（Water for Injection, WFI）

定义：以纯化水为原水，经蒸馏或其他适宜方法制备的高纯度水，不含热原（细菌内毒素）。

用途：

注射剂、滴眼剂等无菌制剂的配制溶剂。

无菌设备或容器的最终清洗。

质量标准：

理化指标：除符合纯化水要求外，还需检测氨含量和细菌内毒素（≤0.25 EU/mL）。

微生物限度：≤10 CFU/100 mL（需严格控制）。

储存方式：70℃以上保温循环或65℃保温循环，防止微生物滋生。

4. 灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）

定义：注射用水经灭菌处理（如高温蒸汽灭菌）后获得的无菌水。

用途：

无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂（如现用现配的注射剂）。

质量标准：

除符合注射用水要求外，还需通过无菌检查（0 CFU/mL）。

二、原料药生产中水的具体应用场景

1. 原料药合成与反应

纯化水：作为反应介质或溶剂，参与化学反应（如结晶、沉淀）。

注射用水：用于高纯度原料药的精制或无菌操作步骤。

2. 结晶与纯化

纯化水：控制结晶过程的温度和溶剂环境，确保晶体形态和纯度。

注射用水：用于高活性或热敏性原料药的纯化步骤（如色谱分离）。

3. 设备清洗与验证

纯化水：非无菌设备的最终清洗，防止残留物污染。

注射用水：无菌设备的最终冲洗，确保无热原和微生物污染。

4. 质量检测与验证

纯化水/注射用水：作为检测溶剂或对照品稀释剂，确保检测结果的准确性。

三、制药用水的质量控制要求

1. 制备与储存

纯化水系统：采用循环分配系统（避免死角），定期清洗消毒（如巴氏消毒）。

注射用水系统：70℃以上保温循环，防止微生物滋生。

储罐与管道：选用耐腐蚀、无毒材料（如316L不锈钢），安装除菌过滤器（疏水性滤芯）。

2. 检测项目与频率

常规检测：pH值、电导率、TOC、微生物限度、细菌内毒素（注射用水）。

定期验证：通过趋势分析评估系统稳定性（如每周微生物培养）。

3. 法规与标准

中国药典2025版：新增非蒸馏法制备注射用水的允许方法（如超滤+反渗透），优化检验项目（减少重复检测）。

GMP要求：制药用水系统需通过验证（IQ/OQ/PQ），确保持续符合质量标准。

四、常见问题与解决方案

微生物污染

原因：储罐或管道设计不合理、清洗不彻底。

解决：优化系统设计（无死角）、定期巴氏消毒（80℃, 1小时）。

2. 电阻率不达标

原因：离子交换树脂失效、反渗透膜污染。

解决：定期更换树脂或膜组件，监测进水水质。

3. 热原（细菌内毒素）超标

原因：蒸馏设备效率不足、储罐污染。

解决：升级蒸馏设备（多效蒸馏机），确保注射用水70℃保温循环。

五、总结

原料药生产中使用的水类型需根据工艺需求和产品质量要求严格分级（饮用水→纯化水→注射用水→灭菌注射用水），并通过先进的制备技术（如反渗透、蒸馏）和系统化管理（循环分配、定期验证）确保水质稳定。随着《中国药典2025版》对非蒸馏法制备注射用水的开放，企业可灵活选择更高效、经济的制水方案，同时需强化微生物和元素杂质的全生命周期控制，以满足日益严格的药品安全要求。